Uma análise crítica das revisões da OMS sobre o aspartame

Destaques

  •  Na sequência de uma avaliação de segurança abrangente de todas as evidências disponíveis, o Comité Misto da FAO/OMS de Peritos em Aditivos Alimentares (JECFA) reconfirmou a segurança do aspartame e reafirmou a Dose Diária Admissível.
  • Como parte da sua avaliação exaustiva, o JECFA analisou as conclusões recentes da Agência Internacional para a Investigação do Cancro (IARC), a qual classificou o aspartame como “possivelmente cancerígeno para humanos (Grupo 2B)”, tendo por base evidência “limitada”. A IARC não é uma autoridade de segurança alimentar.
  • Apesar do conjunto alargado de evidência científica, o qual foi submetido a múltiplas revisões regulatórias que concordaram na ausência de uma associação entre o aspartame e cancro, a IARC recorreu a 3 estudos epidemiológicos como base para a evidência “limitada” de carcinoma hepatocelular em humanos – estudos estes sobre os quais a própria IARC relatou que a probabilidade, o enviesamento e os fatores de confusão não podiam ser excluídos – e a 3 estudos experimentais feitos em animais como base para a evidência “limitada” dos dados obtidos em animais experimentais – estudos estes que se têm revelado consistentemente como não fiáveis por organismos reguladores. O JECFA não encontrou qualquer prova convincente de qualquer risco para a saúde humana e reconfirmou a segurança do aspartame.
  • O Aspartame é um dos ingredientes mais exaustivamente investigados no mundo.

 

O aspartame é seguro    

No dia 14 de julho de 2023, o Comité Misto da Organização para a Alimentação e Agricultura (FAO)/OMS de Peritos em Aditivos Alimentares (JECFA) reafirmou a segurança do aspartame e reconfirmou a Dose Diária Admissível (DDA) de 40 mg/kg do peso corporal.

Na sequência da revisão de uma base de evidências extensiva, o JECFA concluiu que não existiam quaisquer provas convincentes retiradas dos dados experimentais obtidos em animais ou nos humanos de que o aspartame provoca efeitos adversos após a sua ingestão. O JECFA avaliou ainda o potencial cancerígeno, concluindo que não houve “qualquer risco de carcinogenicidade para os animais devido à exposição oral ao aspartame,” e que a “evidência que associa o consumo de aspartame a cancro nos humanos não é convincente (JECFA 2023).

Limitações da revisão da IARC

Na sua reunião em junho de 2023, um grupo de trabalho da Agência Internacional para a Investigação do Cancro (IARC) classificou o aspartame como “possivelmente cancerígeno para humanos (Grupo 2B)” (Riboli 2023). Esta classificação foi baseada em evidência “limitada” de estudos epidemiológicos, evidência “limitada” de dados obtidos em animais e dados mecanicistas “limitados”. Como definido no Preâmbulo da IARC, a categoria de evidência “limitada” é utilizada quando “uma interpretação causal da associação positiva observada no conjunto de evidências entre a exposição ao agente e cancro é credível, mas a probabilidade, o enviesamento ou os fatores de confusão não podem ser descartados com um grau de confiança razoável” e é inferior a uma “evidência suficiente” (IARC 2019).

A informação relativamente à razão para esta classificação está atualmente restringida a um resumo disponibilizado no Lancet (Riboli 2023) e a um resumo conjunto das conclusões realizado pela IARC e o JECFA (IARC e JECFA 2023).

  • Evidência Limitada em Estudo Humanos

No que diz respeito aos dados obtidos em humanos, o comité da IARC verificou que havia evidência “inadequada” para todos os tipos de cancro, à exceção do carcinoma hepatocelular, o qual tinha “provas limitadas”, baseadas nas conclusões de três estudos que a IARC afirma terem associações positivas. Contudo, uma vez que não foi possível descartar, com um grau de confiança razoável, a probabilidade, o enviesamento ou os fatores de confusão neste conjunto de estudos, a evidência de cancro em humanos foi considerada “limitada” para o carcinoma hepatocelular (Riboli 2023).

Cada um dos três estudos feitos em humanos citados pela IARC (Jones 2022, McCullough 2022, e Stepien 2016) analisaram potenciais associações entre o consumo de bebidas não açucaradas e o cancro. É de notar que nenhum destes estudos mediu o consumo de aspartame nas populações incluídas no estudo. Em vez disso, usaram o consumo de bebidas não açucaradas como um indicador para o consumo de aspartame – e – mais importante – reuniram esta informação de consumo apenas uma vez, no início de cada estudo. Isto é, não foi reunida qualquer informação adicional sobre padrões de consumo alimentar no decorrer do follow up (com um intervalo entre os 11 e os 34 anos), mostrando a probabilidade de existir uma classificação incorreta enviesada sobre a exposição ao aspartame.

Num estudo que incluiu dois coortes nos EUA, o consumo de bebidas com adoçantes artificiais e o risco de desenvolver cancro do fígado foram avaliados de acordo com o estado da diabetes (Jones 2022). A avaliação da exposição às bebidas com adoçantes artificiais foi feita de acordo com a frequência de consumo por dia e não da quantidade de consumo por dia. Os autores do estudo não encontraram qualquer associação entre o consumo de bebidas com adoçantes artificiais e cancro do fígado em pacientes sem diabetes. Nos participantes com diabetes (sem qualquer distinção entre Tipo 1 e Tipo 2) foi observada uma associação entre o aumento do tempo por dia de bebidas com adoçantes artificiais e o risco de desenvolver cancro do fígado até 12 anos após o início do estudo (Índice de risco (HR): 1.13; 95% Intervalo de Confiança (CI): 1.02-1.25). Porém, não foi encontrada qualquer associação quando os participantes foram avaliados doze ou mais anos após o início do estudo (HR: 0.82; 95% CI: 0.64-1.05). Os autores afirmaram que não é clara a razão pela qual o risco não persistiu com o aumento do tempo de follow up – algo que seria expectável se uma verdadeira associação existisse.

Num outro estudo realizado nos EUA (McCullough 2022), foi analisado o efeito das bebidas com adoçantes artificiais em diversos tipos de mortalidade associada ao cancro. É de notar que a análise do consumo de bebidas açucaradas neste estudo ocorreu em 1982, um ano antes do aspartame ter sido aprovado em bebidas gaseificadas nos Estados Unidos da América (US FDA 2023 a). Embora a IARC afirme que foi relatada uma associação positiva entre o consumo de bebidas com adoçantes artificiais e a mortalidade associada ao cancro num subgrupo (Riboli 2023), não foram observadas quaisquer associações estatisticamente importantes entre o consumo de bebidas com adoçantes artificiais e cancro do fígado. Aliás, ao comparar o risco de desenvolver cancro do fígado com bebidas com adoçantes artificiais, o risco parece diminuir com o aumento da quantidade de consumo quando comparado com “os que nunca bebem”. Ao considerar o consumo de bebidas com adoçantes artificiais uma variável contínua, não se verificou qualquer associação com um risco mais elevado de desenvolver cancro do fígado.

O terceiro artigo referido pela IARC (Stepien et al. 2016) foi levado a cabo numa coorte europeia e teve como objetivo avaliar o risco de ingestão de refrigerantes combinados (adoçados artificialmente ou com açúcar) e sumos de frutas e vegetais e o risco de desenvolver cancro do fígado. Nesta avaliação, foi observada uma ligeira subida no risco de cancro do fígado com cada porção adicional de bebidas com adoçantes artificiais (HR: 1.06; 95% CI: 1.03-1.09). No entanto, o artigo não clarifica quais as variáveis que foram consideradas para esta avaliação, levantando a questão se os autores consideraram potenciais fatores de confusão significantes na relação entre o consumo de bebidas com adoçantes artificiais e cancro do fígado. Na ausência de informação sobre as variáveis consideradas para esta estimativa de risco, é provável que este pequeno aumento do risco ocorra devido a fatores de confusão residuais ou exposição a classificações incorretas enviesadas.

Coletivamente, as limitações nos estudos citados pela IARC são substanciais, inviabilizando a capacidade de avaliar ou determinar causalidades. Estas – e outras – limitações levaram o JECFA a concluir que, “[Uma] associação consistente entre o consumo de aspartame e um tipo específico de cancro não foi observada. Todos os estudos têm limitações no que diz respeito à sua avaliação da exposição e, em particular, em muitos estudos, no que diz respeito ao aspartame versus os adoçantes intensivos no geral. Causalidade inversa, probabilidade, enviesamento e fatores de confusão causados por fatores socioeconómicos ou estilo de vida, ou o consumo de outros componentes alimentares, não podem ser descartados. No geral, o Comité do JECFA concluiu que a evidência de uma associação entre o consumo de aspartame e cancro em humanos não é convincente(o negrito foi acrescentado).

Estas conclusões são igualmente consistentes com a recente revisão quantitativa completa das evidências toxicológicas e epidemiológicas de uma possível relação entre adoçantes sem açúcar (NSS), incluindo o aspartame, e cancro, revisão esta que não encontrou qualquer evidência de risco de cancro associado ao consumo de NSS (Pavenello 2023).

  • Evidência Animal Limitada

Doze estudos experimentais com aspartame sobre cancro em animais foram avaliados pelo JECFA; todos, exceto três, apresentaram resultados negativos (JECFA 2023). Os doze estudos não são todos discutidos individualmente no resumo do Lancet, mas os três estudos positivos são identificados e descritos como evidência “limitada” de cancro em animais experimentais (Soffriti 2010, Soffritti 2007, Soffriti 2006). Esses estudos relatam dados de três bioensaios sobre o cancro, conduzidos no Instituto Ramazzini, dois em ratos Sprague-Dawley e um em ratos suíços, e a IARC elenca os tipos específicos de cancro observados em machos e fêmeas. No entanto, “por causa de questões relacionadas com a adequação do projeto, conduta, interpretação e relatório de cada um dos estudos, a IARC considerou as evidências de cancro em animais experimentais como ‘limitadas.’” Ao examinar os mesmos estudos, o JECFA concluiu que “os resultados dos estudos de Soffritti et al. são de relevância incerta e, portanto, não podem ser usados para a avaliação de risco do aspartame,” com uma declaração específica sobre as limitações dos protocolos de estudo vitalício (JECFA 2023).

Embora tal não seja mencionado no resumo da IARC, os estudos do Instituto Ramazzini têm sido rotineiramente descartados como não confiáveis pelas agências reguladoras, inclusive pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA), que conduziu uma das revisões de segurança mais abrangentes já realizadas sobre o aspartame (EFSA 2013) e também na literatura revista por pares (Borghoff 2023, Elmore 2023, EFSA 2013, FDA 2023 b, FSANZ 2022). Os estudos do Ramazzini Institute não foram conduzidos de acordo com as boas práticas de laboratório (GLP) ou usaram diretrizes padrão de bioensaio de cancro e não atenderam aos padrões da indústria para fixação de tecidos ou duração do estudo. Além disso, os animais foram necropsiados na morte natural e não no ponto de tempo padrão de 104 semanas. A falta de monitorização de vigilância da saúde animal e potencial para uma reação inflamatória crónica induzida por patógenos pode ter desempenhado um papel nas respostas tumorais observadas, limitando muito a interpretação potencial de lesões observadas (Elmore 2023).

  • Evidência Mecanicista Limitada

O resumo da IARC relata que “as evidências mecanísticas do aspartame eram ‘limitadas’ para as principais características dos carcinógenos,” citando estudos mostrando stress oxidativo e inflamação crónica em particular (não foram fornecidas citações de estudos específicos) (Riboli 2023). A IARC observa que, embora alguns estudos tenham demonstrado resultados positivos e descoberta de genotoxicidade, os estudos tiveram limitações de design, análise de dados ou interpretação. O JECFA também concluiu que não havia preocupação com a genotoxicidade (JECFA 2023).

O JECFA reviu igualmente os estudos publicados recentemente que investigam possíveis mecanismos que podem ser relevantes para a indução do cancro, como o stress oxidativo e observou que “estudos que relataram alterações nos marcadores de stress oxidativo tiveram limitações no seu design” e concluiu que não havia preocupação com a genotoxicidade e uma “falta de mecanismo plausível pelo qual a exposição oral poderia induzir cancro” (JECFA 2023). No cômputo geral, ao considerar as evidências mecanísticas disponíveis, os dados não suportam um caminho biológico plausível para a carcinogenicidade (Borghoff 2023; JECFA 2023).

O aspartame é um dos ingredientes mais exaustivamente investigados no mundo

O aspartame é um dos ingredientes mais exaustivamente investigados desde sempre, revisto por mais de 90 agências de segurança alimentar por todo o mundo, incluindo a Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (EFSA) e a agência norte-americana US Food and Drug Administration (FDA). As conclusões do JECFA são consistentes com as descobertas destas agências, que confirmam a segurança do aspartame.

Os adoçantes sem ou de baixas calorias oferecem uma escolha aos consumidores

O aspartame, como todos os outros adoçantes sem ou de baixas calorias, quando usado como parte integrante de um regime alimentar equilibrado, oferece aos consumidores uma escolha para reduzir a ingestão de açúcar, sendo este um objetivo de saúde pública fundamental.

Os adoçantes sem ou de baixas calorias têm um papel importante ao oferecer aos consumidores a possibilidade de escolher opções com um sabor doce sem ou com baixas calorias. Como parte integrante de um regime alimentar equilibrado, os adoçantes sem ou de baixas calorias podem ser uma ferramenta útil para reduzir a ingestão de açúcar e calorias, bem como para controlar os níveis de glicose no sangue (Diabetes UK 2018) e reduzir o risco de cáries dentárias (EFSA 2011).

Borghoff, S.J., Cohen, S.S., Jiang, X., Lea, I.A., Klaren, W.D., Chappell, G.A., Britt, J.K., Rivera, B.N., Choski, N.Y. and Wikoff, D.S. 2022. Updated systematic assessment of human, animal and mechanistic evidence demonstrates lack of human carcinogenicity with consumption of aspartame. Food and Chemical Toxicology, p.113549.

Diabetes UK. 2018. The use of low or no calorie sweeteners. Position Statement (Updated December 2018). Available at: https://www.diabetes.org.uk/professionals/position-statements-reports/food-nutrition-lifestyle/use-of-low-or-no-calorie-sweetners

EFSA. 2013. Scientific Opinion on the re-evaluation of aspartame (E 951) as a food additive.https://efsa.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.2903/j.efsa.2013.3496

EFSA. 2011. Scientific opinion on the substantiation of health claims related to intense sweeteners. EFSA 2011 Journal 9(6): 2229, and 9(4): 2076

Elmore, S.A., J.E. Rehg, T.R. Schoeb, J.I. Everitt, B. Bolon. 2023. Pathologists’ perspective on the study design, analysis, and interpretation of proliferative lesions in lifetime and prenatal rodent carcinogenicity bioassays of aspartame. Food and Chemical Toxicology. 171: 113504 ISSN 0278-6915, https://doi.org/10.1016/j.fct.2022.113504

FSANZ 2022. Website information on Aspartame (Updated in May 2022). Available at: https://www.foodstandards.gov.au/consumer/additives/aspartame/Pages/default.aspx

IARC. 2019. IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans: Preamble. Lyon, France. Amended January 2019.

IARC and JECFA. 2023. International Agency for Research on Cancer and Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Summary of findings of the evaluation of aspartame at the International Agency for Research on Cancer (IARC) Monographs Programme’s 134th Meeting, 6–13 June 2023 and The JOINT FAO/WHO EXPERT COMMITTEE ON FOOD ADDITIVES (JECFA) 96th meeting, 27 June–6 July 2023. Accessed on July 14, 2023. Available at https://www.iarc.who.int/featured-news/aspartame-hazard-and-risk-assessment-results-released

JECFA. 2023. Joint FAO/WHO Expert Committee on Food Additives. Ninety-sixth meeting (Safety evaluation of certain food additives) 27 June-6 July 2023. Summary and Conclusions. Accessed on July 14, 2023. Available at https://www.who.int/publications/m/item/ninety-sixth-meeting-joint-fao-who-expert-committee-on-food-additives-(jecfa)

Jones GS, Graubard BI, Ramirez Y, et al. 2022. Sweetened beverage consumption and risk of liver cancer by diabetes status: a pooled analysis. Cancer Epidemiol 79: 102201. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1877782122001060?via%3Dihub

McCullough ML, Hodge RA, Campbell PT, et al. 2022. Sugar- and artificially-sweetened beverages and cancer mortality in a large U.S. prospective cohort. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 31: 1907–18. https://aacrjournals.org/cebp/article-abstract/31/10/1907/709398/Sugar-and-Artificially-Sweetened-Beverages-and?redirectedFrom=fulltext

Pavenello et al. Non-sugar sweeteners and cancer: Toxicological and epidemiological evidence;  Regulatory Toxicology and Pharmacology. Volume 139, March 2023, 105369 https://doi.org/10.1016/j.yrtph.2023.105369

Riboli, E., F. Beland, D. Lachenmeier, et al. 2023. International Agency for Research on Cancer (IARC): Carcinogenicity of aspartame, methyleugenol, and isoeugenol. Lancet Oncol 2023. Published online July 13, 2023. DOI 10.1016/S1470-2045(23)00341-8. Accessed on July 14, 2023. Available at https://www.thelancet.com/pdfs/journals/lanonc/PIIS1470-2045(23)00341-8.pdf

Soffritti M, Belpoggi F, Manservigi M, et al. 2010. Aspartame administered in feed, beginning prenatally through life span, induces cancers of the liver and lung in male Swiss mice. Am J Ind Med 53: 1197–206.

Soffritti M, Belpoggi F, Tibaldi E, et al. 2007. Life-span exposure to low doses of aspartame beginning during prenatal life increases cancer effects in rats. Environ Health Perspect 115: 1293–97.

Soffritti M, Belpoggi F, Degli Esposti D, et al. 2006. First experimental demonstration of the multipotential carcinogenic effects of aspartame administered in the feed to Sprague-Dawley rats. Environ Health Perspect 114: 379–85.

Stepien M, Duarte-Salles T, Fedirko V, et al. 2016. Consumption of soft drinks and juices and risk of liver and biliary tract cancers in a European cohort. Eur J Nutr 55: 7–20.https://link.springer.com/article/10.1007/s00394-014-0818-5

US FDA. 2023. Aspartame and Other Sweeteners in Food. https://www.fda.gov/food/food-additives-petitions/aspartame-and-other-sweeteners-food

US FDA. 2023. Timeline of Selected FDA Activities and Significant Events Addressing Aspartame (Updated in May 2023) https://www.fda.gov/food/food-additives-petitions/timeline-selected-fda-activities-and-significant-events-addressing-aspartame